- 在美国，因过量服用阿片类药物造成的死亡已经超越车祸和枪击死亡人数之和
- 阿片类药物作为止疼剂，仍然是医疗机构的首选。但处方量在近年间快速下滑
- 很多药企和科技公司在寻找解决方案。然而替代药品的开发仍处于早期阶段
引子
在于2018年12月举办的G20峰会期间，美国与中国探讨的议题中包含一款阿片类药品 – 芬太尼。美国称大量的芬太尼由中国生产并出口，希望中国能够严格打击该药品的非法出境，以帮助美国控制国内日渐严重的阿片类药品过量使用问题。
美国的阿片药品滥用究竟严重到什么地步，以至于需要在贸易战争谈判的关键阶段寻求中国的帮助？
美国阿片类药物滥用致死案例逐年增加
过去，阿片类药物主要用于因受伤或手术引起的急性疼痛或与癌症或绝症相关的严重疼痛。医生不愿意将阿片类药物用于其他疾病，因为没有证据支持更广泛的处方实践，并且出于对药品成瘾的担忧。
在20世纪90年代后期，美国主要阿片类药物生产商声称，患者不会对处方阿片类止痛药上瘾。在此承诺下，医疗服务提供者开始以更高的费率开处方，并直接导致了此类药物的广泛转移和滥用。
大量的阿片类药物处方提高了患者产生依赖性的风险。一项研究表明，80％的阿片类药物滥用者在成瘾开始前就使用过处方阿片类药物。当病人不再能狗从正常渠道获得处方，非法阿片类药物市场成为了他们可利用的更有效和更便宜的渠道。如果患者没有服用所有处方药，剩余的药品也可能被其他家庭成员滥用，成为盗窃目标或被非法出售。
尽管政府和医学界在几年前已经广泛认识到药物滥用的现实，但过量用药行为仍呈逐年增长的趋势，相关的统计数字触目惊心。据2018年11月最新公布的数据显示：在2017年，在美国有超过70,000例因药物过量致死的案例，高出车祸致死的数量近一倍，同时也高于2016年的统计结果。
从表中可以看出近几年药物滥用行为在加速蔓延。2017年年龄调整药物过量死亡率为每10万人21.7，比2016年高出9.6％；而1999年仅为每1万人6.1。
涉及美沙酮以外的合成阿片类药物（芬太尼、芬太尼类似物和曲马多等药物）的年龄调整药物过量死亡率在2016年至2017年期间增加了45％，从每100,000人6.2增至9.0；而其他类型药的死亡率维持平缓。药物过量导致的死亡在美国持续成为公共卫生负担。
为什么以芬太尼为代表的合成类阿片类药物变成了新趋势呢？很简单，由于可以在实验室中通过简单的工序合成制作，合成类阿片类药物比自然阿片类药物更容易生产且成本低下。同时，合成类阿片类药物起效更快，效果更强烈：一般来说，芬太尼被描述为效力比吗啡强40~100倍，比海洛因强数倍。由于这两个优势，合成类阿片类药物很轻松的成为了毒贩手中的“主打产品”。
美剧《绝命毒师》剧照
然而很多使用者并不了解它的效力，从而轻易过量服用。可以说，美国正在面临一场新的“鸦片战争”，阻止药物滥用的趋势刻不容缓。
美国阿片类药物的现状
阿片类药物曾经辉煌，但正面临严峻的挑战。以普渡制药旗下的羟考酮缓释剂（商品名OxyContin）为例：该药1995年经FDA批准上市，上市后5年间销售额从1996年的4千4百万美元每年暴增至2010年的30亿美元每年。正如前文所提，普渡利用欺骗性的营销隐瞒了药品的成瘾性，所以导致了其销量的逐年攀升。据估计，1999—2014年，1/5的非癌症患者被开具了阿片类处方药物，阿片类处方药物销量增加了将近4倍，大部分是由保险公司支付。
在几年前，政府和医学界认识到了药物滥用的现实并开始重新审视阿片类药品的成瘾性。以普渡为代表的阿片类药片生厂商，在过去几年中一直面对着来自政府的法律诉讼。政府指责他们虚假宣传阿片类药品的成瘾性。2007年，普渡承认了这个罪名，并同意支付6亿3千万美金的罚款。而OxyContin的销售额从2012年的27亿美金，在2018年下滑至15亿美金。2018年，普渡再次解雇了350名阿片类药品的销售人员。
从所有阿片类药品的处方量来看，医生们也在逐渐减少阿片类药片的处方数量、计量、和用药时间。
阿片类药物的销量下滑是独立于其他药品和经济周期的。从下表中可以看到，在前十大类药品中，只有止痛类药品的处方量同比去年下降。其他类别的药片处方则均有小幅增长。
截止截稿日，根据DrugBank的数据整理，目前共有77家厂商的阿片类药片在美国销售。其中普渡共生产5种阿片类药品的各类剂量剂型共31种（见下表），是所有厂商中种类最多的。
生产产品种类最多的前十名厂家见下表：
按照药品种类计算，共有13个品牌以芬太尼为主要活性成分，吗啡和羟考酮紧随其后。
正在实施的解决措施
正如上文所提，政府和医生都已经认识到了问题的严重性。政府借助立法和诉讼、医生们通过减少处方，共同达到缩减阿片类药品流通量的目的。最近FDA表示其将制定新的指南，促进针对更窄的适应症的非阿片类止疼剂的开发。同时还要努力阻止非法阿片类药物的传播，并进一步加强合法药物（包括阿片类药物）的供应链管理。
除政府以外，也有大量机构在采取各种措施拖住阿片类药品泛滥的脚步。但从更根本的层面上，阿片类药品在止痛方便的效果十分显著，只有找到能够替代其疗效，但同时不含成瘾性的药品，才能从根本上解决这个问题。由OxyContin销售额下滑也可以看出，随着政府、医学界和民众对阿片类药品的警惕越来越高，阿片类药品的市场也将逐渐萎缩。而同时，非阿片类的药品将逐渐占据市场。全球疼痛管理药品和设备市场预计到2020年将增长到443亿美元。
下图数据显示，在新一代研发管线上的止疼剂中，非阿片类占到了绝大多数。
有一些初创科技企业和药企正在从各个方向入手，提出自己的解决方案并尝试进入这一市场。本文整理了一些值得关注的对抗阿片药品泛滥的新科技和新药。
新科技
ProspiraPainCare使用其合作医生网络为患者提供跨学科的疼痛管理服务。通过利用其网络，该公司为急性或慢性疼痛患者提供个性化护理。
AxialHealthcare是一家疼痛管理解决方案公司，拥有将医生，医疗保险公司，疼痛诊所和患者联系在一起的平台。该公司的4种软件产品为此提供了便利，并为各方提供了更高的洞察力。
TriggrHealth制作了一个监控手机使用情况的应用程序，以确定何时从成瘾中恢复过来的人最有风险。例如，它会在半夜注意到非典型的文本，并且（不通过读取这些消息）发送签到消息以确保信息发送者正常。它还使用认知行为治疗技术帮助确定针对成瘾患者的最佳治疗方法，帮助他们找到医生处方抗阿片类药物，并在与成瘾顾问约会期间与他们一起检查。
Chrono正在开发帮助患者克服尼古丁成瘾和阿片类成瘾的贴片产品。两种产品均处于临床试验阶段。Chrono的一位代表说，阿片类药物相关的贴片产品将不会在戒烟产品出现之前上市；戒烟产品预计将于2019年初上市。
Groups：每周65美元，Groups在受阿片类药物成瘾困扰的地区，针对居民少于10,000人且难以获得康复计划的城镇提供团体治疗，因此处于不同恢复阶段的人们可以相互学习。它还开处方药Suboxone，一种丁丙诺啡和纳洛酮的组合，用于治疗成瘾。它的第一个服务地点在新罕布什尔州，目前公司已扩展到加利福尼亚州、印第安纳州、缅因州和俄亥俄州。公司表示，在参与团体6个月后，95％的患者每周都会接受咨询，85％的患者则已弃用阿片类药物。
Appriss Health推广NarxCare和AWARxE两项服务。NarxCare分析医生给予患者的药物数据，因此健康专业人员可以查看健康史和处方药使用模式，并帮助识别易成瘾的人；AWARxE是一种处方监测项目，它帮助州政府识别、预测和解决受控物质的不当处方。
Biobot建造了一种机器人，安置其在沙井下面以收集下水道的水样。通过分析这些样本以测量处方和非法阿片类药物的浓度，能够识别在经历成瘾问题的社区。一个原型已在剑桥投入使用。该公司最近在麻省理工学院启动加速器竞赛中获得第一名。Biobot最近在美国东北部启动了一项为期12周的试点项目。这项技术适用于50,000人或以上的城市，并仅从至少有5,000以上居民的地区采集样本。
RxAssurance公司开发了一个应用程序OpiSafe，用于患者填写包含有关家庭和个人健康历史问题的问卷。然后程序会把问卷的评估结果发给医生，帮助他们评估患者滥用阿片类药物的风险。OpiSafe确保患者在接受阿片类药物之前经过药物滥用风险的筛查。它还建议对患者进行随机尿液筛查。它监测已服用处方阿片类药物的患者并向医生传达信息，例如询问患者是如何睡觉的（因为睡眠障碍可能表明呼吸窘迫，这表明患者服用的剂量过大）。
新药开发
针对阿片类药品滥用，开发防滥用新剂型仍是目前的主流策略。美国已推出多个防滥用新剂型，如 Hydromorphone Hydrochloride(Exalgo), Oxycodone controlled release (OxyContin), Oxycodone hydrochloride (Oxaydo) 和Oxycodone abuse resistant ( XtampzaER)。这些药大都采用特殊的防滥用技术，如Oxaydo使用的Aversion技术使患者难以从药片中提取活性物质，不能压碎药片后经鼻吸入同时加入烟酸防止过量使用。其他的新技术，如PharmacoFore公司的生物活性分子传递技术（Bio-MD），能使药物穿过小肠后再释放出有效成分，基于该技术研发的药物PF329已处于临床试验阶段。除了发展防滥用新剂型，新复方和新实体分子也为有效选择。辉瑞的复方组合TroxycaER已上市用于需日常全天候长期接受阿片类药物治疗的严重疼痛管理，其由从受体激动剂盐酸疑考酮和拮抗剂盐酸纳曲酮组成；NektarTherapeutics的低血脑屏障通透性小分子药物NKTR-181在III期临床试验中达到主要终点，其通过减缓进入脑部的速度减少多巴胺释放，从而减弱兴奋。
除了防滥用的剂型以外，还有一些管线产品利用不同于阿片类药品的机理来治疗疼痛。以下着重介绍了一些值得重点关注的非阿片类管线产品。
Centrexion公司利用独特的靶向注射技术STRATI，使利用人工合成辣椒素的药物（无成瘾性）迅速有效地作用于局部神经，同时提高药物利用率。单次注射疗效长达六个月并且不会对神经造成永久性损伤。目前五款在研产品中，CNTX-4975已进入临床三期，剩余四款产品已进入临床二期。
根据二期临床数据显示，CNTX-4975针对膝关节炎的止痛功效与持续时间均超过市面上同类药物，同时CNTX-4975在试验中产生的副作用与安慰剂类似。
Kineta公司正在开发一种新型非阿片类药物疗法用于治疗慢性疼痛，这种疗法来自Conus regius的毒液，Conus regius是一种原产于加勒比海的小锥形蜗牛。Kineta的 α9α10nAChR拮抗剂，在多种动物慢性疼痛模型中表现出强大的镇痛、消炎和神经保护作用。它提供了可能减缓慢性疼痛进展的疗法的潜力。
这种新型药物靶标不在中枢神经系统中表达，带来更安全、不含中枢介导毒性的治疗方法。与其他慢性疼痛疗法不同，Kineta的α9α10nAChR拮抗剂是非成瘾性和非耐受性的。
临床前研究表明，Kineta的α9α10nAChR拮抗剂可能是治疗大多数类型慢性疼痛的有效方法，适应症包括神经根病、化疗引起的周围神经病变（CIPN）和糖尿病神经病变。
目前未配制的挥发性麻醉剂仅被批准用作全身麻醉剂。而Vapogenix公司正在开发用于局部应用于伤口的挥发性麻醉剂制剂（AWARD），以减少休息时和伤口护理过程中的伤口疼痛。初步数据显示局部应用挥发性麻醉剂可以快速且持久地缓解疼痛。目前该药物正在澳大利亚进行二期临床试验。
第二种产品（RAFT）已完成其第一次临床试验，是一种快速作用的局部镇痛药，作用于完整皮肤以减轻急性手术疼痛，如静脉穿刺、静脉插管和轻微皮肤病程序。公司的第三个外用产品专注于治疗局部炎症疼痛。
ConcentricAnalgesics产品系列包括创新的非阿片类药物，专注于控制急性和慢性疾病引起的疼痛。每种适应症的前药是独特的新的化学实体，其针对特定的给药途径和最大的治疗益处进行了优化。主要管线产品CA-008是一种潜在的辣椒素可注射前药，用于治疗急性术后疼痛。目前处于二期临床试验阶段。
第二个管线产品CA-051专门用于硬膜外给药以治疗难治性癌症疼痛。第三个管线产品CA-01X是一种潜在的同类最佳辣椒素单注射前药，专门用于治疗中度至重度骨关节炎相关的慢性疼痛。
辉瑞和礼来正在联合开发Tanezumab。这是一种单克隆抗体，用于治疗各种疼痛。包括慢性腰痛、骨关节炎和间质性膀胱炎。并且在不久前的三期试验结果中证明在高剂量下能比安慰剂更好地治疗慢性腰痛。
以上及其他一些在开发非阿片类药品的公司信息整理如下：
总结
可以说，美国这场阿片类药品的战役才刚刚开始。政府的管制和各类机构的努力，还没有从阿片类药的滥用致死率这个数据上得到体现。我们期待更多非阿片类药品的研发传来到达试验终点的捷报，也希望能有更多药厂，无论是为了利润还是道德，都能加入到抗击阿片泛滥的队伍中来。在这一过程中，也会有很多初创企业需要投资者的辅助来开展药品的研发。澜亭将带着对这一热点问题的关切，跟踪观察其中的潜力英雄。
回到本文一开始所提到的，美国指责中国生产了全球大部分的芬太尼，但却没有有效的监管手段来防止非法药品流通到美国，甚至世界各个角落。这个指控是否属实？我国在美国阿片类药品滥用的现状中有责任吗？我国也有阿片药品滥用的问题吗？我们将带着这些问题继续探索。
资料来源：
https://wjla.com/news/nation-world/is-the-us-china-agreement-on-fentanyl-a-game-changer
https://www.biospace.com/article/fda-unveils-new-steps-to-address-the-opioid-crisis/
https://www.inc.com/magazine/201711/emily-canal/opioid-addiction-treatment-startups.html
https://www.prospirapaincare.com/
https://www.axialhealthcare.com/
https://triggrhealth.com/
https://www.chronothera.com/
https://appriss.com/?v=3
https://www.biobot.io/
http://www.rxcareassurance.com/
https://opisafe.com/
https://m.nbd.com.cn/articles/2018-12-03/1278180.html
https://www.vox.com/science-and-health/2017/5/8/15454832/fentanyl-carfentanil-opioid-epidemic
https://www.bccresearch.com/report/download/report/HLC026E
https://www.concentricanalgesics.com/pipeline/
https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db329.html
https://www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/pubs/2018-cdc-drug-surveillance-report.pdf
https://www.bio.org/sites/default/files/BIO_HPCP_Series-Pain_Addiction_2018-02-08.pdf
http://www.sohu.com/a/196354401_320672
www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm631195.htm
https://www.inc.com/magazine/201711/emily-canal/opioid-addiction-treatment-startups.html
